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2025-04-19 15:15
在華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心智能中控平臺，工作人員監(jiān)測各車間運行情況。
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盈嘉合生研究人員查看發(fā)酵罐的發(fā)酵情況。
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藥明巨諾研發(fā)人員在通過精密儀器進行分析工作。
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近期印發(fā)的《加快建設(shè)農(nóng)業(yè)強國規(guī)劃（2024—2035年）》提出，發(fā)展生物科技、生物產(chǎn)業(yè)，壯大食用菌產(chǎn)業(yè)，推進合成生物產(chǎn)業(yè)化。
合成生物以微生物為勞動對象，能創(chuàng)造出可生產(chǎn)特定化學(xué)品和蛋白質(zhì)的“細胞工廠”。因其具有原料可再生、生產(chǎn)過程清潔高效等特點，成為工業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要方向。轉(zhuǎn)化出透明質(zhì)酸、治療復(fù)發(fā)難治性腫瘤、制造天然甜味劑……“細胞工廠”如何運作，生物產(chǎn)業(yè)如何發(fā)展，記者近日在天津、上海、四川成都進行了實地探訪。
——編 者
中試成果轉(zhuǎn)化——
幫微生物適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)
在合成生物領(lǐng)域，微生物細胞就像精密的微型工廠。實驗室里成功的小試，就像人工完成的手工制作，真正要搬進工業(yè)化車間進行流水線作業(yè)，需要完全不同的生產(chǎn)邏輯。中試就是幫助這些微生物細胞適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的關(guān)鍵過渡期。
2024年6月，華熙生物科技股份有限公司在天津濱海新區(qū)建了一座全球最大的中試成果轉(zhuǎn)化平臺。
步入醫(yī)藥級中試成果轉(zhuǎn)化車間，眼前的景象像極了科幻電影里的未來實驗室：3米多高的發(fā)酵罐矗立，房間頂部鋪滿了密密麻麻的管道，將發(fā)酵、純化、精制、干燥等試驗環(huán)節(jié)緊密串聯(lián)。這里沒有工廠的轟鳴聲，卻有一群肉眼看不見的“微生物工人”正在加班加點——它們是被基因編輯過的大腸桿菌、鏈球菌、釀酒酵母菌……通過酶作用轉(zhuǎn)化出透明質(zhì)酸、母乳寡糖、紅景天苷等，可用于制作化妝品、益生菌、藥品等產(chǎn)品。
“去年，我們自主開發(fā)了一款‘關(guān)鍵酶’，小試順利完成。進一步推進時，遇到了困難?！碧旖蛑泻匣蚩萍加邢薰臼紫瘓?zhí)行官孫雋說，公司處于初創(chuàng)階段，沒有能力建設(shè)動輒上千萬元的中試生產(chǎn)線。孫雋找到華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心，成為這里的客戶。僅用時一個月，就完成了放大測試，成本比預(yù)期縮減了90%。
為什么能如此高效？華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心工作人員王恩旭指著指揮中心的電子大屏介紹：“這是中試平臺的‘智慧大腦’，能對整個生產(chǎn)過程各項指標(biāo)進行實時監(jiān)控和預(yù)警分析，及時發(fā)現(xiàn)問題，優(yōu)化生產(chǎn)過程，提高生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品質(zhì)量?！?/p>
此外，“柔性生產(chǎn)線”也發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)中試生產(chǎn)線只能生產(chǎn)一種物質(zhì)，這里的中試平臺能像搭積木般快速重組生產(chǎn)單元，滿足功能糖、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、核苷酸、天然活性化合物等不同項目的中試需求，提高設(shè)備利用率和生產(chǎn)效率。
“我們既是科技成果的‘服務(wù)員’，也是‘星探’?！蓖醵餍窠榻B，平臺向全社會開放，大大減少了科研機構(gòu)和初創(chuàng)企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險，也為投資機構(gòu)篩選真正具有產(chǎn)業(yè)化價值的項目提供了參考。投產(chǎn)半年多來，中心已承接30余項生物制造領(lǐng)域項目，串聯(lián)起行業(yè)上下游。
去年天津出臺的加快合成生物創(chuàng)新策源推動生物制造產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實施方案提出，鼓勵支持高通量、智能化、自動化概念驗證與中試熟化平臺建設(shè)。2024年，天津生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增加值增長8.7%，188個在建項目總投資超535億元。
應(yīng)用合成生物技術(shù)——
用工程菌造出天然甜味劑
這家公司，走近了只覺香甜撲鼻。
研發(fā)車間內(nèi)，技術(shù)員搖動試管，葡萄糖原料上下晃動。發(fā)酵實驗室里，多個發(fā)酵罐依次排列，分別連接著密密麻麻的管子。罐內(nèi)，經(jīng)過改造的工程菌正以葡萄糖為原料進行“辛勤勞作”。
隨著零糖零脂的概念深入人心，低糖、減糖成為消費新趨勢。如何既有甜味，又要健康？在四川成都天府國際生物城，四川盈嘉合生科技有限公司利用合成生物技術(shù)制造出天然甜味劑甜菊糖苷，滿足人們的味蕾。
“甜菊糖苷原本是從植物甜葉菊上提取的，但我們公司的甜菊糖苷是以葡萄糖為原料，通過生物合成技術(shù)制成的。”盈嘉合生公司董事長華君說，傳統(tǒng)的植物提取手段，時間長、效率低。以甜菊糖苷中口感最好的成分萊鮑迪苷M為例，按照植物提取法，200公斤的甜葉菊只能提取200克左右的萊鮑迪苷M。
如何高效生產(chǎn)人們所需的天然甜味劑？2018年，盈嘉合生公司將植物基甜味劑產(chǎn)品作為切入口。“我們創(chuàng)新應(yīng)用了合成生物技術(shù)，發(fā)酵是核心工藝?！比A君介紹，經(jīng)過多年發(fā)展，公司每天能生產(chǎn)大量的功能性成分，并銷往國外。目前，發(fā)酵法甜菊糖苷也在接受國家衛(wèi)生健康委食品安全評估中心的新品種審定。
“有了‘細胞工廠’，生產(chǎn)效率大幅提升，產(chǎn)品生產(chǎn)周期由數(shù)月縮短到數(shù)天?！比A君介紹，新技術(shù)還能大量減少耕地和水資源的占用。
技術(shù)迭代，離不開人才支撐?！俺啥加辛己玫目苿?chuàng)生態(tài)，幫公司吸引了眾多青年科技人才?！比A君介紹，公司研發(fā)隊伍中，有近90%的人員來自外地。如今，盈嘉合生公司正在成都規(guī)劃建設(shè)新工廠，力爭今年投產(chǎn)。
數(shù)據(jù)顯示，截至2024年底，僅成都高新區(qū)就已累計引進生物醫(yī)藥相關(guān)項目超300個，聚集本土上市企業(yè)10家。目前，成都正構(gòu)建以創(chuàng)新藥、高端醫(yī)療器械、高端診療3條產(chǎn)業(yè)鏈為代表的醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈，加快打造醫(yī)藥專業(yè)園區(qū)，醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)總規(guī)模超3500億元。
新型精準(zhǔn)靶向療法——
將細胞訓(xùn)練成“特種兵”
2024年3月初，63歲的上海市民周先生來到就診的醫(yī)院，抽了一袋血后，開始了他與大B細胞淋巴瘤的第三輪斗爭。與前兩次化療和靶向治療不同的是，周先生采用的是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法：CAR—T細胞治療，即嵌合抗原受體T細胞免疫治療。
提到腫瘤治療，大部分人會想到化療或靶向治療，這兩者都是針對腫瘤本身的療法。CAR—T則轉(zhuǎn)換思維，從“人為何會得癌癥”這一角度尋找解題思路。
讓T細胞變強，用好的細胞打敗壞的細胞，重新奪回地盤，便可擊退癌癥了。因此該療法便是給T細胞安裝一個外掛，“CAR”便是這個外掛，即結(jié)合在T細胞上的特殊受體。
在周先生等待的時間里，從他血液中采集到的T細胞，正在細胞免疫治療企業(yè)上海藥明巨諾生物科技有限公司位于蘇州的工廠里，經(jīng)歷著一場特殊的“兵工廠訓(xùn)練”——
“原料”來到工廠，第一步便是洗滌和純化，將T細胞分離出來后將其凍存在低于零下130攝氏度的液氮中，維持T細胞原始活性。需要使用時，再將T細胞喚醒，使用病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞，即將“CAR”安裝到T細胞上，到這里，周先生原始的T細胞已經(jīng)變身為一個“超級T細胞”。但單打獨斗可不行，接下來還需要使用生物反應(yīng)器培養(yǎng)，使其增殖到至少1億個，成為“超級T細胞軍團”。接著再經(jīng)歷洗滌、濃縮和檢測后，專屬于周先生的“抗癌藥”便制備完成，成功下產(chǎn)線了。
“可以輸注了！”抽血之后3周，周先生便接到了醫(yī)院的通知。冷鏈送達的CAR—T細胞經(jīng)過復(fù)蘇后，輸注到周先生體內(nèi)。上億的超級T細胞進入體內(nèi)后便火速開始工作。在這一過程中，周先生僅感受到輕微發(fā)熱，這是腫瘤細胞被清除并釋放細胞因子所致。除此以外，他還感受到身體上的淋巴腫塊慢慢軟化，越來越小。注射1個月后，周先生復(fù)診，診斷結(jié)果顯示：疾病完全緩解。日后，這些超級T細胞還將繼續(xù)留存在體內(nèi)，守衛(wèi)著周先生的身體。
“當(dāng)前，我們正在積極推進研究，爭取我們的產(chǎn)品可以惠及更多的人群。”藥明巨諾臨床研發(fā)執(zhí)行總監(jiān)夏震說。
目前，全世界已有超過11個基于CAR—T技術(shù)的產(chǎn)品獲批，復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤患者在接受治療后，總緩解率（ORR）約為80%，有40%—60%的患者可達到5年以上的長期生存，有望實現(xiàn)臨床治愈。
當(dāng)前，上海正積極打造未來產(chǎn)業(yè)，相關(guān)政策落地將進一步釋放細胞藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新活力，提升創(chuàng)新藥物的普及率。
